文献分享丨Diabetes Metab Res Rev北京出生队列叶酸代谢与妊娠期糖尿病

发育起源健康与疾病（DOHaD）理论指出，孕期环境对后代健康有长期影响。患有妊娠糖尿病（GDM）的孕妇及子代的不良围产结局、患糖尿病和心血管疾病的风险也会增加。前期多项研究都认为孕期叶酸水平与妊娠糖尿病发病风险有关，但是研究结果有较大差异，缺乏系统性的叶酸摄入量统计、循环叶酸浓度检测、基因多态性的关联分析。

2024年3月，首都医科大学附属北京妇产医院李光辉教授团队在期刊《Diabetes/Metabolism Research and Reviews》上发表了题为“Gestational diabetes mellitus is associated with distinct folate-related metabolites in early and mid-pregnancy: A prospective cohort study”的科学论文，评估中国人群中循环叶酸代谢物浓度、孕期补充FA摄入量、MTHFR和MTRR基因多态性与GDM之间的联系，原文链接：https://doi.org/10.1002/dmrr.3814。

研究对象

该研究使用的队列来自一项前瞻性出生队列，该研究于2022年4月至2023年3月在北京妇产医院招募的2589名孕妇。纳入标准为：单胎妊娠、年龄在18~44岁、孕周在6~13周，排除了双胎妊娠、患有慢性疾病（糖尿病、高血压、血脂异常、甲状腺疾病等）、胃肠道疾病、传染性疾病（肝炎、结核病等）后为2343名孕妇。进一步排除了后期流产、随访失联、未检测叶酸水平、未检测口服葡萄糖耐量试验（OGTT）等情况，最终样本量为2032名孕妇。

实验设计

孕妇血样收集于妊娠早期（孕6~17周）和妊娠中期（孕20~26周），分别检测红细胞中5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)、5,10-亚甲基四氢叶酸 (5,10-CH2-THF)、5-甲醛四氢叶酸 (5-CHO-THF) 和非代谢性型叶酸 (UMFA)水平，以及血浆中同型半胱氨酸 (HCY)、5-MTHF 和甲基丙二酸 (MMA)水平。

在孕24~28周检测OGTT，发现2032名孕妇中有392名发生了GDM。叶酸摄入量来自于调查问卷，血脂、糖耐来自于孕期检查数据，此外还进行了基因多态性检测。

检测方法

使用Waters TQS对妊娠早、中期的孕妇的全血样本（采空腹静脉血制成溶血样本，属于红细胞叶酸的测定方法，还需测定红细胞压积）定量检测4种叶酸代谢相关代谢物，包括5-MTHF、5,10-CH2-THF、5-CHO-THF)和UMFA的浓度，同时使用Sciex 6500来定量检测血浆中的HCY和MMA的浓度。

MTHFR和MTRR基因的多态性使用PCR进行检测。

结果

分析后发现：

1.妊娠早期红细胞中的UMFA 水平升高与 OGTT 期间 1 小时和 2 小时血糖水平升高呈正相关，血浆中HCY 水平升高与 OGTT 期间空腹血糖水平升高相关。

2. 妊娠中期红细胞中的总叶酸、5-MTHF 和 5,10-CH2-THF 以及血浆中的 5-MTHF 与 OGTT 期间 1 小时血糖水平呈正相关。

3.MTHFR 和 MTRR 基因多态性、叶酸摄入量与 GDM 无显著关联。

讨论

这项研究中首次确定妊娠早期UMFA升高与GDM风险增加的关系，发现在妊娠早期UMFA、HCY的升高与GDM风险增加相关。孕妇普遍会服用叶酸补充剂，过量服用可能也有较大风险，精准定量检测叶酸相关代谢物对于临床上指导个性化的营养剂补充具有潜在应用价值。

延伸阅读

叶酸-蛋氨酸循环：叶酸（Folic Acid，FA）也就是VB9，本身没有生理功能，在体内二氢叶酸还原酶（DHFR）的作用下转变成二氢叶酸（DHF）及四氢叶酸（THF），随后THF转化为5,10-亚甲基四氢叶酸 (5,10-CH2-THF)。最关键的一步是在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下转化为5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)，它是人体中叶酸的主要活性形式，可以将Hcy转化为Met，而蛋氨酸循环中的关键酶是蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）。

MTHFR和MTRR的活性受到遗传多态性的影响，会影响叶酸与Hcy的代谢和浓度，从而影响身体的正常生理过程。中国人群有两种MTHFR最常见的变体：C677T和A1298C，数字表示它们在基因上的位置，而字母表明氨基酸的位置。对于MTRR来说常见的多态性是A66G。