干货分享丨神经酰胺概述
01 神经酰胺的定义
神经酰胺（Ceramide）是鞘脂的疏水骨架，鞘脂是细胞膜的主要脂质成分之一，神经酰胺是由鞘氨醇和脂肪酸通过酰胺键共价连接而成的脂类，以典型的C14-C26链长度不同的脂肪酸存在，具有高度疏水性质。
神经酰胺的结构和分类
神经酰胺由一个长链碱基（LCB）组成，脂肪酸通过酰胺键与该长链碱基相连。根据羟基和双键的数量和位置不同，LCB可以分为有五种类型：二氢鞘氨醇（DS）、鞘氨醇（S）、植物鞘氨醇（P）、6-羟基鞘氨醇（H）和4,14-鞘氨醇（SD），碳链长度为18的五种LCB类型分别被指定为d18:0、d18:1、t18:0、t18:1(6OH)和d18:2。神经酰胺中的脂肪酸在人体中也可以分为四种类型：非羟基（N）、α-羟基（A）、ω-羟基（O）和酯化的ω-羟基脂肪酸（EO）。根据LCB和脂肪酸的组合，神经酰胺被分为20类。除了这些神经酰胺类，还包含由LCB和蛋白结合的蛋白结合神经酰胺（PO），这些蛋白的神经酰胺共价附着与角质细胞的表面蛋白（角质化包膜蛋白）。有五类蛋白结合神经酰胺，根据它们所含的LCB类型分类（P-ODS、P-OS、P-OP、P-OH和P-OSD）。每种神经酰胺类别包括FA链长和/或不饱和度不同的各种分子种类。
看完了上面的内容，小编也出道题目考下大家，Cer (d18:1/16:0)是什么？
没错，Cer是神经酰胺（Ceramide）的简写，d18:1是指LCB部分是鞘氨醇（S），后面的16:0代表脂肪酸部分是C16:0（十六烷酸，即棕榈酸）。为了方便大家记忆，小编还自创了一个口诀：先看前面是什么？d是双羟基，t是三羟基，0/1来判断双键；再看后面脂肪酸，碳链长和双键数。脂肪酸要怎么看？翻到文末点推荐。
02 神经酰胺的分布
在大多数组织中，神经酰胺水平较低，因为神经酰胺仅在鞘脂的合成和降解过程中瞬时产生。此外，在大多数哺乳动物组织中只存在有限种类的神经酰胺；鞘氨醇与非羟基脂肪酸结合的神经酰胺（NS）是主要的神经酰胺类，其他类以低水平或仅在特定组织中存在。相比之下，角质层含有高水平和多种类的神经酰胺，这使其能够发挥其专门的作用，即皮肤屏障功能。在人角质层中，存在大多数未结合的神经酰胺类别和所有五种蛋白质结合的神经酰胺类别。其中，酰基神经酰胺（EO型神经酰胺）和蛋白质结合的神经酰胺（P-O型神经酰胺）对于皮肤屏障形成是至关重要的。酰基神经酰胺参与脂质片层的形成和维持。蛋白质结合的神经酰胺形成角质细胞的质膜样结构，称为角质细胞脂质包膜，并且被认为是脂质片层的支架。
03 神经酰胺的合成
神经酰胺在细胞内产生的主要途径有三种：从头合成、鞘磷脂水解和回收途径。
神经酰胺从头合成
从头合成是神经酰胺三种合成途径中最具特点的一种方式。途径始于L-丝氨酸和棕榈酰CoA通过丝氨酸软脂酰转移酶（SPT）缩合，产生3-酮鞘氨醇，然后通过3-酮鞘氨醇还原酶将其还原为鞘氨醇。随后通过鞘氨醇N-酰基转移酶将鞘氨醇酰化为二氢神经酰胺，随后通过二氢神经酰胺去饱和酶（Des1和-2）将二氢神经酰胺还原为神经酰胺。
鞘磷脂水解
第二种神经酰胺生成途径是由一部分鞘磷脂酶（SMase）水解鞘磷脂头部基团，这些酶根据最适pH值和/或亚细胞位置区分。鞘磷脂是哺乳动物中含量最丰富的鞘脂，是神经酰胺的重要来源。
回收途径
神经酰胺也可通过间接分解代谢其他复杂的鞘脂产生，通过一系列称为鞘脂回收或补救途径，高级鞘脂（鞘磷脂和糖鞘磷脂）在酸性细胞腔内被驻留酶（酸性SMase和酸性β-葡萄糖苷酶1）降解，形成神经酰胺，神经酰胺自身降解为鞘氨醇和游离脂肪酸，能够进入细胞质，一旦进入细胞质，鞘氨醇就会通过神经酰胺酶转化回神经酰胺。
04 神经酰胺的功能
神经酰胺存在于所有的真核细胞中，对细胞分化、增殖、凋亡、衰老等生命活动具有重要调节作用。神经酰胺作为皮肤角质层细胞间脂质的主要成分，不仅在鞘磷脂途径中作为第二信使分子，还对表皮角质层形成过程发挥重要作用，具有维持皮肤屏障、保湿等作用。
维持皮肤屏障
神经酰胺是表皮的重要结构成分，在维持人体内稳态中起着关键作用。表皮的最外层，即角质层，在外部环境和内部身体之间形成屏障，这种屏障功能具有多种目的，包括防止水分流失和保护免受外来伤害。神经酰胺是占细胞间脂质含量约50%的主要脂质，角质层脂质对于维持皮肤屏障功能和防止经表皮水分流失是必不可少的。
神经酰胺水平或组成的改变与患病皮肤相关，例如特应性皮炎和银屑病。较新的护肤品配方已开始纳入神经酰胺；外源性施用的神经酰胺可有助于恢复皮肤神经酰胺水平，这可通过增加皮肤水合作用和降低经表皮水分流失而有助于改善皮肤屏障功能。
细胞功能
细胞中神经酰胺的积累改变了大量的信号转导事件，神经酰胺会在许多类型的细胞中诱导坏死或凋亡，研究表明神经酰胺及其代谢物对细胞代谢具有深远的影响。
神经酰胺改变细胞代谢的主要机制是其对Akt的显著抑制，Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其是将胰岛素和其他生长因子与营养转运蛋白的表达、作用和亚细胞分布连接的信号传导途径中的专性中间体。除了介导营养物处理之外，Akt还激活合成代谢途径（例如，糖原和蛋白质合成）同时抑制分解代谢，导致营养物储存的显著上调。Akt还激活促存活并抑制自噬酶，导致细胞生长和稳定性的净增加。越来越多的证据表明Akt也在癌症、心血管疾病、阿尔茨海默症和2型糖尿病中起作用。
神经酰胺除了调节Akt外，还可以调节线粒体功能。由于ER相关亚室（已知发生神经酰胺生物合成的亚室）的频繁污染，尝试亚细胞分离和分离线粒体以确定神经酰胺或神经酰胺合成酶的存在应仔细评估。然而，几个研究小组报导线粒体含有多种鞘脂，包括神经酰胺。虽然内质网中合成的神经酰胺可以直接转运到其他细胞器，但线粒体本身携带神经酰胺合成所必需的酶机制。已知神经酰胺与线粒体相互作用，通过增加的膜渗透性诱导凋亡途径。
参考文献
1. Suzuki M, Ohno Y, Kihara A. Whole picture of human stratum corneum ceramides, including the chain-length diversity of long-chain bases[J]. Journal of Lipid Research, 2022, 63(7): 100235.
2. Meckfessel M H, Brandt S. The structure, function, and importance of ceramides in skin and their use as therapeutic agents in skin-care products[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2014, 71(1): 177-184.
3. Bikman B T, Summers S A. Ceramides as modulators of cellular and whole-body metabolism[J]. The Journal of clinical investigation, 2011, 121(11): 4222-4230.
