干货分享丨胆汁酸的结构、代谢及组成特征
早在1848年，人类就在牛胆中发现了胆酸（CA），这是对于胆汁酸的首次描述。20世纪初针对牛、鹅、熊和啮齿动物等研究对象，陆续发现包括石胆酸（LCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）、熊去氧胆酸（UDCA）和鼠胆酸（MCA）。后续随着技术手段的进步，更多不同结构和类型的胆汁酸被陆续鉴定。
胆汁酸结构
胆汁酸是来自胆固醇分解代谢的可溶性产物。一般来说，胆汁酸由形成烃晶格的四个类固醇环和短的五碳酸性侧链组成，所述烃晶格具有包含羟基的凸起疏水面和凹陷亲水面，所述侧链随后与牛磺酸或甘氨酸酰胺化。这种两亲结构赋予胆汁酸洗涤剂的性质，允许胶束形成，并促进小肠对膳食脂质和脂溶性维生素A、D、E和K的消化和吸收。类固醇骨架上3、6、7和12位的α或β方向上羟基的存在或缺失影响它们的溶解性和疏水性（从疏水性到亲水性的等级顺序为：LCA > DCA（脱氧胆酸） > CDCA > CA > UDCA > MCA）。
胆汁酸按结构可分为游离型胆汁酸（Free bile acids）和结合型胆汁酸（Conjugated bile acids），CA、CDCA、DCA、LCA等属于游离型胆汁酸；游离胆汁酸与甘氨酸（Glyco-）或牛磺酸（Auro-）结合的产物为结合型胆汁酸，主要包括甘氨酸胆酸（GCA）、甘氨酸鹅去氧胆酸（GCDCA）、牛磺胆酸（TCA）及牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA），在生理pH值时，牛磺酸结合物大多以离子状态存在，而甘氨酸结合物则以离子和分子两种形式共同存在。
胆汁酸代谢
胆汁酸的合成发生在肝脏中，可以通过两种不同的途径完成。在正常条件下，经典（或中性）途径占胆汁酸产生的至少75%，由胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）催化的胆固醇7α-羟基化引发。CYP7A1是限速酶并决定胆汁酸的产生量。替代（或酸性）途径由甾醇-27-羟化酶（CYP27A1）启动，形成的27-羟基胆固醇被羟甾醇7α-羟化酶（CYP7B1）进一步羟基化。由胆固醇和甾醇生成的7α-羟基化中间产物在几个反应步骤中经历甾醇环修饰和侧变氧化和缩短。肠道微生物群调节CYP7A1、CYP7B1以及CYP27A1的表达。替代途径主要产生CDCA，经典途径同时产生CDCA和CA，微粒体甾醇12α-羟化酶（CYP8B1）是CA合成所必需的，没有12α-羟化酶，产物是CDCA。人体肝脏产生的主要胆汁酸是CA和CDCA，啮齿动物产生CA和MCAs，主要是β-MCA。
胆汁酸从来源上可分为初级胆汁酸（Primary bile acids）和次级胆汁酸（Secondary bile acid）。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸。初级胆汁酸会被肠道微生物去共轭、去羧基、脱氢、差向异构等，形成次级胆汁酸。
人类肝脏合成的初级胆汁酸主要包括CA、CDCA及其与甘氨酸、牛磺酸结合形成的GCA、GCDCA、TCA和TCDCA。而啮齿动物合成的主要初级胆汁酸包括CA、MCA以及牛磺酸结合形成的TCA、T-α-MCA和 T-β-MCA。
在远端肠中，结合的CA和CDCA首先解结合，然后细菌7α-脱羟基酶将CA和CDCA分别转化为DCA和LCA。DCA和LCA是次级胆汁酸。大多数LCA被排泄到粪便中，少量的LCA被循环到肝脏，并通过硫酸化作用迅速结合，然后被排泄到胆汁中。硫酸化是人体内疏水性胆汁酸解毒的主要途径。CDCA的7α-羟基也可以差向异构为7β，形成UDCA。在人类中，UDCA作为一种次级胆汁酸，而在啮齿动物中有所不同，UDCA为一种初级胆汁酸。
初级胆汁酸占总胆汁酸池的绝大部分，次级胆汁酸仅占一小部分。次级胆汁酸能通过被动过程吸收或排泄到粪便中。被吸收的初级和次级胆汁酸和盐被转运回肝脏，在肝脏中，胆汁酸重新结合，然后与新合成的胆汁盐一起重新分泌。
胆汁酸组成
胆汁酸池是指流通在肠肝循环中的总胆汁酸，包括肝脏（约1%）、肠道（85%~90%）以及胆囊（10%~15%）中的胆汁酸。少量从循环中溢出到血清和尿液中的胆汁酸不包括在内。胆汁酸的组成在肝脏、胆囊、肠（回肠、盲肠和结肠）、粪便和血清中是不同的。胆囊中的胆汁酸是由新合成胆汁酸及随肠肝循环返回肝脏的胆汁酸构成，因此胆囊中胆汁酸组成成分更接近循环着的胆汁酸池中胆汁酸的成分。
胆汁酸池中大部分胆汁酸是结合胆汁酸。不同哺乳动物胆汁酸池中各胆汁酸的相对浓度可以显著不同，并可能影响胆汁酸依赖性信号传导。人类胆汁酸池中胆汁酸在侧链上与甘氨酸或牛磺酸大约以3:1的比例酰胺化，人类胆汁酸具有强疏水性。在小鼠中胆汁酸几乎只与牛磺酸结合（>95%），具有强亲水性。
胆汁酸池组分改变或胆汁酸疏水性增强会导致胆固醇性胆结石和肝脏胆汁淤积性损伤。过量饲喂小鼠CA改变胆汁酸池和增强胆汁酸疏水性能够导致脂肪肝和胆汁淤积症。胆道胆汁酸分泌阻塞会引起肝细胞内胆汁酸沉积进而造成肝损伤。另一方面，在胆固醇血症患者和动物中，使用胆汁酸螯合剂会降低胆汁酸池容量，促进胆汁酸合成，降低血清中胆固醇含量。
注：以上数据由本公司部分检测数据统计得到
