文献分享 | Cell Metab中国代谢研究概述
在过去的几十年里，中国社会经济飞速发展，伴随着社会的发展，中国人群中出现营养过剩、缺乏体育活动的现象也变得普遍，肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝，和心血管疾病等代谢紊乱疾病的发病率增加，另外人口老龄化的加剧也进一步增加了代谢紊乱疾病的发病率。与此同时，代谢研究也取得了巨大进展。清华大学生命科学学院的李蓬院士团队对中国代谢领域研究进行了全面梳理，针从实验室研究到临床实践代谢应用进行了概述，相关成果发表于Cell Metabolism，文章标题“A glimpse at the metabolic research in China”。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.014。
来自中国的代谢相关出版物综述
以“代谢”和相关术语作为关键词，在NCBI PubMed数据库中，对2011-2020年期间第一作者的第一所属为中国研究单位，关于中国代谢研究的出版物进行调查。如图1A所示，代谢相关研究出版物的总量稳步增加，增幅达600%以上，比例也显著增加，由2011年的占比 8%增至2020年的占比 25%。如图1B所示，“糖代谢”或“脂质代谢”相关出版物的增长超800%。如图1C所示， “免疫代谢”或“肿瘤代谢”等跨学科研究的出版物也显著增加。
作者还对发表在国际权威杂志Cell Metabolism（细胞代谢》的出版物做了调查。如图1D，近十年来《细胞代谢》杂志每年发表文章220篇，其中，第一作者或通讯作者所属单位为中国的文章数量在过去十年的前半部分稳定增长，在2017-2020年期间显著增加，从每年5篇增至每年15篇，这项调查揭示了中国关于代谢研究水平实质性的提高，高水平文章增长逐步提升。
图1 NCBI PubMed数据库，2011-2020年中国代谢研究人员的出版物数量统计
（A）以“代谢”为关键词，检索到PubMed中第一作者为中国研究人员发表的出版物总数，以及其占以“代谢”为关键词总出版物数量的百分比。
（B）以 “脂质代谢”和“糖代谢”关键词， 检索到PubMed中第一作者为中国研究人员发表的出版物总数。
（C）以 “免疫或免疫代谢”和 “癌症或肿瘤代谢” 关键词，检索到PubMed中第一作者为中国研究人员发表的出版物总数。
（D）以“代谢”为关键词，检索到Cell Metabolism期刊上以中国研究人员为第一作者或通讯作者的论文发表情况及数量统计。
如图2所示，代谢研究涉及分子水平、细胞水平、生理水平和群体水平，作者试图综述中国在代谢传感、亚细胞细胞器网络、组织串扰和队列研究等方面的研究进展。但由于版面原因，无法展示全部成果。
图2 代谢研究四个相互关联的层次：代谢物、细胞网络、生物稳态、人群和疾病
代谢物传感和转运
葡萄糖作为生物领域能量代谢的中心，它为分解代谢提供能量，是合成代谢中的多功能生物前体。葡萄糖转运体（GLUTs）是葡萄糖的细胞通道，被广泛关注，但其多跨膜蛋白的结构仍然是一个未解之谜。Deng（2014）等通过对人类GLUT1结构的研究，阐明了这些重要糖转运蛋白的组织和功能机制。
葡萄糖一旦进入细胞，通过糖酵解反应进行代谢，通过TCA循环进一步发生氧化，产生ATP和其他中间代谢产物，这些产物可作为代谢信号发挥作用。此前已知AMPK是一种细胞能量传感器，通过升高AMP/ADP与ATP比值激活。Zhang（2017）等人发现了一种非依赖AMP/ADP的机制，当醛缩酶与糖酵解代谢物果糖-1，6-二磷酸（FBP）解耦时，可逐步激活溶酶体表面的AMPK，葡萄糖通过FBP被“物理”感知，而不是通过携带能量才被感知。此外，许多代谢产物也可通过共价修饰控制代谢酶的活性。Zhao（2010）等人首次证明乙酰辅酶a广泛修饰多种代谢途径（包括分解代谢和合成代谢）中的酶，是细胞代谢的重要中间产物。
代谢和代谢途径的研究一般通过生化方法，实时动力学和细胞分隔越来越被研究人员所重视，但体内代谢物的空间和时间监测难度较高，为解决这一难题，中国的代谢研究人员不断探索新技术，开发高灵敏度和高选择性的探针，如Zhao（2015）等人发明了NAD（+）/NADH生物传感器SoNar。跨学科研究成果大大提高了“经典”代谢生物学中代谢物追踪的能力，从而进一步了解代谢的动态规律。
细胞器和细胞网络
细胞由双层膜包围，双层膜由磷脂和胆固醇等脂类组成。心血管疾病与胆固醇代谢失调相关，特别是与低密度脂蛋白胆固醇水平过高密切相关。鲁道夫•舒恩海默在1933年首次描述，除胆固醇的临床相关性，胆固醇稳态是生物学中第一个有记录的负反馈过程。后续研究中，一些有趣的发现填补了胆固醇调控全过程研究的剩余空白，而饲料激活胆固醇合成的机制尚不清楚。HMGCR是位于内质网的胆固醇合成限速酶，Lu（2020）等人发现了一个由去泛素化酶USP20控制HMGCR蛋白水平的调控轴，USP20被磷酸化，被感知营养丰富程度的主要蛋白激酶mTORC1抑制。
储存脂类如三酰甘油（TAGs），可储存能量代谢中剩余的能量。脂质稳态的机制可能为了控制和预防代谢紊乱。TAGs与胆固醇不同，由于其高疏水性，储存在一种称为脂滴（LDs）的特殊细胞器中。LDs和线粒体、溶酶体等属于一种具有生长和收缩功能的极端动态的其他细胞器，能与其他细胞器之间产生膜接触，并作为细胞信号转导场所响应代谢输入。因此，细胞器动力学和细胞代谢之间的相互调节，大大提高了我们对细胞生物学和代谢控制的认识。
组织串扰与生物体内稳态
机体水平的代谢稳态是通过中央、外围和虚拟器官之间的相互串扰进行维持，甚至可能通过跨代的方式来调节。神经元活动控制能量摄入，是能量平衡的一个方面。Hu（2018）等人进行了一项综合研究，以大群小鼠为研究对象，以考察食物中微量营养素的含量对能量摄入和体重的影响。研究发现，通过喂食，膳食脂肪通过激活大脑中的享乐信号发挥作用，蛋白质和碳水化合物则不具备该功能。除神经元输入外，外周组织主要通过激素或一些分泌因子共同维持广泛的代谢协调网络。Lin（2013）等人做了一项关于肝脏/肌肉释放的禁食激素FGF21的研究，FGF21提示脂肪组织释放脂联素，从而调节肝脏及肌肉中的糖和脂代谢。多项研究表明，由成千上万种共生细菌组成的肠道微生物群是连接人类遗传和环境因素的“虚拟”器官。Qin（2012）等人通过开展宏基因组关联研究（MWAS），发现了2型糖尿病患者肠道微生物群的失衡，此项研究可能有助于该疾病新诊断方法的开发。代谢信号不仅可调节身体不同器官之间的交流，还可传递给下一代，Chen（2016）等人发现来源于精子tRNA的小RNAs可将饮食条件相关信息从雄鼠传递给后代。
队列研究与疾病
基于队列的研究可极大促进人类对代谢疾病的了解，尤其是与基因组学、蛋白组学或代谢组学的尖端技术跨学科联合研究。中国的科学家们通过这些方法获得符合中国特定种族特点的特定见解，而以往的研究通常主要关注西方人群。中国代谢分析项目（ChinaMAP），分析了来自国内不同地区10588人的全基因组深度测序数据和代谢表型数据，该研究有望发现综合代谢性状和疾病的遗传基础。肝细胞癌（HCC）是常见的晚期预后不良癌症，在中国开展了综合蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的研究，目的是为了对HCC进行精确的分型。Jiang（2019）等人研究发现一种总生存率最低的HCC亚型，该亚型的特征是胆固醇稳态中断和固醇o -酰基转移酶1（SOAT1）高水平表达。研究还发现在小鼠异种移植模型中，抑制SOAT1升高，可显著降低高SOAT1水平肿瘤的大小，该项研究结果可为个性化HCC治疗提供思路。另外，组学研究还被应用于当前流行的冠状病毒（COVID-19）引起的代谢改变，用于揭示了代谢组包括脂质组方面的深刻变化。
植物代谢
植物代谢研究一直是中国代谢研究的热点，目的在于保障国家食物来源安全和质量。Tian（2009）等人发现在植物中淀粉生物合成基因的等位基因多样性（淀粉是葡萄糖的储存形式），决定着食物的味觉和烹饪质量。而Shang（2014）等人发现植物特异性代谢物的调节，如葫芦素导致了几种水果和蔬菜的苦味，该结果可能有助于改善作物生产和代谢工程的研究。
过去几十年来，随着科学家数量和资金支持的增加，中国代谢研究稳步发展。中国代谢生物学学会（CSMB），成立于2015年，是由国内外代谢领域科学家联合成立的组织，成立之初约有20个实验室，目前，CSMB已经有来自300个实验室的2000多名注册会员，过去几年，CSMB会议每年有超600名参会者，包括国内外代谢领域及生物化学、细胞生物学和医学等其他领域的研究人员。
挑战
过去十年，中国代谢研究取得了巨大的进步，但仍然面临挑战。首先，中国代谢研究领域的可持续发展将依赖于青年人才的培养，如青年科研人员指导、博士后招聘和高级技术人员留用。其次，国内外科研界研究用品（抗体、细胞系和小鼠品系）的共享至关重要。整合跨界资源，致力于集聚中心或试剂储存库的建立，将使中国和世界各地的研究机构受益。
鉴于代谢和代谢疾病的复杂性，努力纳入集群/中心”有利于进一步促进当地和世界各地的交流与合作，包括建立转基因模型动物中心（小鼠、猪、灵长类动物等），以更好地模拟人类的代谢健康和疾病。这些中心可能对代谢表型进行标准化表征，并生成供广大科学界使用的数据库。例如实验动物代谢项目（LAMP）可能产生协同效应，加强中国和全球代谢领域的联系。尽管我国在代谢基础研究和转化研究方面取得了进展，但 “代谢适应度”并没有得到很大的提高，代谢性疾病是现代化发展的一大困境，与人们营养和生活方式的变化密切相关，此领域相关科学家应扩大公众教育，提高公众对饮食和健康的认识。
结论
在过去的十年里，我国在代谢研究方面作出了巨大的努力。随着基础设施和技术资源的到位，在中国进行代谢领域的研究是令人兴奋的。面对前述挑战，中国代谢领域的科学家们将努力在分子生物学、细胞生物学、生物体和群体生物学的前沿寻求突破，欢迎并积极参与与世界各国同行的合作，旨在代谢领域创造另一个十年，造福人类。
